教員の研究紹介
髙﨑 一朗

生体情報システム科学専攻　Major of Biological Information Systems

• TEL : 076-445-6875
• URL : http://www3.u-toyama.ac.jp/yakuri/index.html
• Keywords : neuropathic pain, allodynia, neuropharmacology, microarray, gene expression

研究の背景と目的　Background and Purpose of Study

「痛み」は生体の警告系として必須の感覚である。しかし，帯状疱疹後神経痛や三叉神経痛など，末梢・中枢神経の障害によって起こる神経障害性疼痛は，本来の痛みの警告としての機能は失われ，苦痛としての痛み自体が障害となり，うつや不安などの情動障害を引き起こし，さらに痛みを悪化させる悪循環が生じる。現在のところ，このような難治性慢性疼痛に有効な鎮痛薬は少なく，新規鎮痛薬の開発が急務となっている。 このような背景の下，当研究室では種々の神経障害性疼痛モデルマウスを作製し，痛み慢性化メカニズムの解明と新規鎮痛薬創薬に関する研究を進めている。

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Chronic neuropathic pain (CNP), such as postherpetic neuralgia and trigeminal neuralgia, is pain caused by damage or disease that affects the somatosensory system, and is manifested clinically as various sensory abnormalities such as spontaneous pain, hyperalgesia, hypothesia, dysthesias and allodynia. Drugs currently used for treating CNP are gabapentin, pregabalin, carbamazepine, amitriptyline, duloxetine, topical treatments (lidocaine patch, capsaicin) and opioids, however, they are unable to alleviate severe CNP. Therefore, it has been desired to elucidate the mechanisms of CNP and to develop new analgesics against severe CNP. In our laboratory, using rodent models of CNP which are induced by peripheral nerve injury, by anti-cancer agents, or by viral infection, we investigate the peripheral and central (spinal cord, brain) mechanisms of CNP to develop new analgesics.

本研究の領域横断性

我々は，難治性慢性疼痛メカニズムの解明と新規鎮痛薬の開発を目指し，モデル細胞を用いた薬理学的解析や，動物個体を用いた行動薬理学的解析を行っており，細胞やマウスを用いた新規化合物のスクリーニング等の共同研究が可能である。また，マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析（mRNA, miRNA, lncRNAなど）の受託解析も積極的に行っている。

研究内容

1．疼痛慢性化機構の解明

帯状疱疹後神経痛や坐骨神経痛などに代表される「神経障害性疼痛」は，末梢神経や中枢神経が障害されたり圧迫されることで起こる慢性疼痛疾患の一種である。これらの痛みは，本来の疼痛意義である組織障害の警告という意味は失われており，苦痛としての痛み自体が障害となり患者の生活の質（QOL）の著しい低下を引き起こしてしまう。現在のところ神経障害性の慢性疼痛に有効な鎮痛薬は少なく，痛みが慢性化するメカニズムも不明な点が多いことから，「慢性痛のメカニズムの解明」，「新しい鎮痛薬の開発」，「ヒトの慢性疼痛に適した動物モデルの確立」が課題となっている。 当研究室では，痛みの研究によく使われる「坐骨神経結紮モデルマウス」や「炎症性慢性疼痛モデルマウス」をはじめとして，「抗がん剤（オキサリプラチン）誘発末梢神経障害モデルマウス」，「PACAP誘導性長期アロディニアマウス（鹿児島大学医学部・宮田教授，栗原准教授との共同研究）」などの様々な慢性疼痛モデルマウスを用い，行動薬理学・遺伝子工学などのさまざまなテクニックを駆使して，痛みが慢性化するメカニズムの解明に取り組んでいる。特に，慢性疼痛モデルマウスの脊髄あるいは脳の各部位で，発現が変動する遺伝子をマイクロアレイを用いて同定し，変動した遺伝子と疼痛慢性化の関連性を詳細に調べている。

2．新規-慢性疼痛治療薬の開発

上記のような研究で痛みの慢性化に関わる分子を同定し，それらに対する阻害剤等の生体機能性分子の設計・合成・行動薬理学的評価を行い，新しい慢性疼痛治療楽の創出に取り組んでいる（昭和大学薬学部・合田教授，富山大学工学部・豊岡教授との共同研究）。現在，当研究室で明らかにした2つの新しい疼痛関連タンパクに関して，そのタンパクの3次元構造をもとに，ドッキングベースのin silico screeningの手法を用いて阻害化合物をデザイン・合成し，細胞薬理学・行動薬理学的評価を行い，新たな鎮痛薬の開発を進めている。

3．帯状疱疹痛と帯状疱疹後神経痛の発症機序の解明

世界で初めて確立に成功した「帯状疱疹痛モデルマウス」（Takasaki et al., 2000）と「帯状疱疹後神経痛モデルマウス」（Takasaki et al., 2002）も用いて，疼痛メカニズムの解明と新規鎮痛薬の開発に取り組んでいる。

4．マイクロアレイ（GeneChipシステム）の共同研究

Affymetrix社GeneChipシステムを用いた遺伝子発現（mRNA，miRNA，lncRNAなど）の共同研究を行っています。ヒト，マウス，ラットに限らず様々な生物種の組織・細胞における遺伝子発現の網羅的解析を受託いたします。詳しくは髙﨑までご連絡ください（takasaki（＠）eng.u-toyama.ac.jp）。

参考文献

1. Takasaki I, Oose K, Otaki Y, Ihara D, Fukuchi M, Tabuchi A, Tsuneki H, Tabuchi Y, Kondo T, Saitoh A, Yamada M, Tsuda M, Type II pyrethroid deltamethrin produces antidepressant-like effects in mice. Behav Brain Res, 257; 182-188 (2013).
2. Takasaki I, Taniguchi K, Komatsu F, Sasaki A, Andoh T, Nojima H, Shiraki K, Hsu DK, Liu FT, Kato I, Hiraga K, Kuraishi Y. Contribution of spinal galectin-3 to acute herpetic allodynia in mice. Pain, 53 (3); 585-92 (2012).
3. Takasaki I, Nojima H, Shiraki K, Sugimoto Y, Ichikawa A, Ushikubi F, Narumiya S, and Kuraishi Y. Involvement of cyclooxygenase-2 and EP3 prostaglandin receptor in acute herpetic but not postherpetic pain in mice. Neuropharmacology, 49; 283-292 (2005)
4. Takasaki I, Sasaki A, Andoh T, Nojima H, Shiraki K, and Kuraishi Y. Effects of analgesics on delayed postherpetic pain in mice. Anesthesiology, 96; 1168-1174 (2002)
5. Takasaki I, Andoh T, Shiraki K, and Kuraishi Y. Allodynia and hyperalgesia induced by herpes simplex virus type-1 infection in mice. Pain, 86(1-2); 95-101 (2000)