教員の研究紹介
豊岡 尚樹

先端ナノ・バイオ科学専攻　Major of Advanced Nanociences and Biosciences

• TEL : 076-445-6859
• URL :
• Keywords : Synthetic organic chemistry, medicinal chemistry, nicotinic acetylcholine receptors, AKR1B1, AKR1B10, PANC-1,

研究の背景と目的　Background and Purpose of Study

現在臨床利用されている医薬品の大部分が有機小分子であり、新規医薬品の開発研究において、それらを自在に合成するための有機合成化学の果たす役割は極めて大きい。我々は、有機合成化学を基盤として、毒ガエルアルカロイドをリード化合物としたニコチン受容体選択的ブロッカー、クロメン化合物あるいはカフェー酸フェネチルエステル（CAPE）をリード化合物とし、新規抗癌剤開発を目指したAKR1B10選択的阻害剤、新規セリンラセマーゼ阻害剤、plumbaginをリード化合物とし、栄養飢餓選択的毒性に基づく新規膵臓癌治療薬等の合成研究を展開している。

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The synthetic organic chemistry, which can create the new drug candidates, is one of the most important role in drug discovery. We have investigated the design and synthesis of new blocker for α4β2-nicotinic acetylcholine receptor based on the structure of poison-frog alkaloid 235B′, selective inhibitor of AKR1B10 directed toward novel anti-cancer agent based on the chromene nuclei and caffeic acid ester, design and synthesis of new serine racemase inhibitors, new drug candidate for anti-pancreatic cancer based on the structure of plumbagin.

本研究の領域横断性

我々の研究室では、新しい作用機序に基づく新規医薬品候補化合物のデザインおよび合成研究を展開しており、あらゆる分野の医薬品開発研究において、新しい作用機序に対応する候補化合物を提供することが可能である。したがって、多くの分野の研究者と活性評価を通じて共同研究を行うことができる。

研究内容

１）α4β2-ニコチン受容体をターゲットとした創薬研究 ¹⁾

ニコチン受容体は、近年重要な生理機能と密接に関連していることが徐々に明らかになっている。我々は、以前よりカエルの皮膚に含まれるアルカロイドの合成研究を行っており、２０種を超える天然物の合成を達成している。その中で、5, 8 位置換インドリチジン骨格を有する235B′ がα4β2-ニコチン受容体を選択的にかつ強力にブロックすることを共同研究によって突き止め、てんかん（ADNFLE）の新規治療薬開発の可能性を示した。 最近新たにデカヒドロキノリン骨格を有する毒ガエルアルカロイド類の網羅的合成研究を行っている。（未発表）（薬学部、Kentucky Univ.、John Carroll Univ.との共同研究）

２）選択的AKR1B10 阻害に基づく新規抗癌剤の開発研究²⁾

癌の生存戦略の一つに本来細胞が備え持つ防御機能（Nrf2シグナル）を流用することが近年報告された。Nrf2シグナルの下流に位置するアルドケト還元酵素 (AKR) 1B10が肺癌など種々の癌で高発現することに着目し、本酵素の阻害剤が新たな作用機序に基づく抗癌剤と位置づけその開発研究を行っている。これまでに右図に示す阻害剤の開発に成功しており、さらに強力な阻害剤の開発も行っており、抗癌剤耐性肺癌モデルに有効であることを突き止めた（未発表）（岐阜薬大、昭和大薬、和漢研との共同研究）

３）新規セリンラセマーゼ阻害剤のデザインおよび合成研究²⁾

脳内D-セリンの役割が明らかになりつつあり、その産生に関わるセリンラセマーゼ（SR）の遺伝子ノックアウト(KO)マウスが、神経変性疾患モデルに対して抵抗性を示すことが判明した。そこで、本酵素の阻害剤が新たな脳神経変性疾患の治療薬となると考え、新規阻害剤のデザイン、合成および活性評価に取り組んでおり、下図に示す新規阻害剤の開発に成功している。（医学部、薬学部、昭和大薬との共同研究）

参考文献

1. Toyooka, N.*; Zhou, D.; Nemoto, H.; Tezuka, Y.; Kadota, S.; Andriamaharavo, N. R.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W. J. Org. Chem. 2009, 74, 6784-6791; Pivavarchyk, M.; Smith, A. M.; Zhang, Z.; Zhou, D.; Wang, X.; Toyooka, N.; Tsuneki, H.; Sasaoka, T.; McIntosh, J. M.; Crooks, P. A.; Dwoskin, L. P.* Eur. J. Pharmacol. 2011, 658, 132-139; Wang, X.; Tsuneki, H.*; Urata, N.; Tezuka, Y.; Wada, T.; Sasaoka, T.; Sakai, H.; Saporito, R. A.; Toyooka, N.* Eur. J. Org. Chem. 2012, 7082-7092; Wang, X.; Li, J.; Saporito, R. A.; Toyooka, N.* Tetrahedron 2013, 69, 10311-10315; Hantak, M. M.; Grant, T.; Reinsch, S.; McGinnity, D.; Loring, M.; Toyooka, N.; Saporito, R. A.* J. Chem. Ecol. 2013, 39, 1400-1406.
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